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La GMA dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

Intérêt de l’utilisation de l’aphérèse leucocytaire (GMA) dans le traitement des MICI

Dans tous les cas de maladies médiées par le système immunitaire, on observe une étape initiale indispensable à l’apparition de l’inflammation dans l’organe concerné : le recrutement de cellules inflammatoires depuis le flux sanguin vers les tissus enflammés.

Une fois sur place, ces cellules inflammatoires sécrètent diverses substances dont la fonction sera d’une part, de recruter d’autres cellules inflammatoires, et d’autre part, de générer les lésions tissulaires caractéristiques de chaque maladie.

Au départ, le traitement contre ces maladies reposait sur l’administration de corticostéroïdes et d’immunosuppresseurs non sélectifs, qui agissaient à différents niveaux et entraînaient un taux élevé d’effets indésirables.

Au cours des deux dernières décennies, ce traitement a évolué vers l’utilisation de médicaments beaucoup plus sélectifs, dont les effets thérapeutiques comme indésirables étaient davantage prévisibles.

Rôle des granulocytes et des monocytes dans les MICI

Dans le cas des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), même si d’autres cellules comme les lymphocytes ou les monocytes jouent un certain rôle, les principales cellules impliquées dans les mécanismes pathogéniques sont les neutrophiles, des globules blancs aussi appelés granulocytes.

Les neutrophiles sont activement recrutés depuis le flux sanguin, d’où ils rejoignent la muqueuse intestinale et causent les lésions caractéristiques de la maladie via la dégranulation et la libération de diverses protéinases et chimiokines.

L’importance des neutrophiles est telle dans cette maladie que plusieurs études ont démontré une étroite corrélation entre la présence de neutrophiles dans la paroi intestinale des patients atteints de MICI et le risque de rechute (« poussée » de la maladie) ou de cancer du côlon.

L’utilité de l’évaluation de la calprotectine fécale pour anticiper les rechutes ou émettre un pronostic concernant l’activité de la maladie, même en l’absence de symptômes, constitue un autre facteur qui démontre l’importance de la présence des neutrophiles dans la paroi intestinale des patients atteints de MICI. En effet, la calprotectine fécale est la principale protéine contenue dans le cytoplasme des neutrophiles et elle est détectable dans les selles lorsque la muqueuse intestinale est infiltrée par les neutrophiles. Les caractéristiques physicochimiques de cette protéine et sa résistance à la dégradation par les bactéries du côlon permettent de l’utiliser dans la pratique clinique. Elles font de cette protéine le paramètre le plus surveillé et le plus fiable pour la gestion et l’évaluation de patients souffrant de MICI, notamment de RCH.

Aphérèse leucocytaire (GMA) : Adacolumn®

L’aphérèse leucocytaire (GMA) agit de manière spécifique en empêchant la migration des granulocytes (neutrophiles) et des monocytes activés vers la paroi intestinale (1). Il a été démontré que les billes d’acétate de cellulose de l’Adacolumn® absorbent les complexes immuns circulants et les IgG et activent certains composants du système du complément (notamment C3a et C5a). Cela permet au système d’absorber de manière sélective les granulocytes (via les récepteurs Fc) et les monocytes (via les récepteurs du complément). En plus de cet « effet mécanique », il a été démontré que les billes de cellulose sont également capables d’activer l’apoptose des neutrophiles (plus faible que la normale dans les cas de RCH).

Plusieurs études ont démontré que les billes de cellulose ainsi que la présence de neutrophiles apoptotiques augmentent également la synthèse de cytokines anti-inflammatoires (IL-10, IL-1ra, HGF) et réduisent la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1β) (2). Étant donné que des globules blancs sont mobilisés en continu depuis la moelle osseuse, ce « retrait » de neutrophiles et de monocytes activés du flux sanguin n’entraîne pas une réduction du nombre total de ces cellules dans le sang, car elles sont remplacées par des cellules immatures ou inactives.

Cela pourrait expliquer pourquoi l’utilisation de la GMA ne s’accompagne pas d’une hausse du risque d’infection ou de tumeur comme c’est le cas avec les immunosuppresseurs (1).

1.- Hanai H1, Takeda Y, Eberhardson M, Gruber R, Saniabadi AR, Winqvist O, Lofberg R. The mode of actions of the Adacolumn therapeutic leucocytapheresis in patients with inflammatory bowel disease: a concise review, Clin Exp Immunol. 2011 Jan;163(1):50-8.DOI: 10.1111/j.1365-2249.2010.04279.x. 2.- Saniabadi AR1, Hanai H, Takeuchi K, Umemura K, Nakashima M, Adachi T, Shima C, Bjarnason I, Lofberg R. Adacolumn, an adsorptive carrier based granulocyte and monocyte apheresis device for the treatment of inflammatory and refractory diseases associated with leukocytes. Ther Apher Dial. 2003 Feb;7(1):48-59. DOI : 10.1046/j.1526-0968.2003.00012.x

APERÇU GLOBAL

Mécanisme d’action de la GMA (1)

  • Activation de composants du système du complément (C3a, C5a).
  • Adsorption des IgG et des complexes immuns circulants par les billes d’acétate de cellulose.
  • Absorption des granulocytes et des monocytes via (1) les récepteurs Fc (IgG et complexes immuns) et (2) les sites de liaison des récepteurs du complément des leucocytes (absents chez les lymphocytes).
  • Baisse du nombre de neutrophiles et de monocytes activés.
  • Les CA interagissent avec les lymphocytes B régulateurs, ce qui permet la production d’IL-10 et de lymphocytes B régulateurs matures.
  • Retour de substances libérées par les cellules absorbées : de l’IL-1ra (contrôle de l’inflammation intestinale) et du HGF (réparation de l’épithélium de la muqueuse).
  • Génération de cellules apoptotiques (CA), principalement des neutrophiles, dont > 40 % retournent dans le flux sanguin du patient.

En résumé,

la GMA permet (1) :

• une baisse du nombre de neutrophiles et de monocytes activés dans le flux sanguin.
• une hausse des cytokines anti-inflammatoires.
• une baisse des cytokines pro-inflammatoires.

Tous ces mécanismes n’induisent pas une immunosuppression. Par conséquent, l’effet thérapeutique de la GMA ne s’accompagne pas des effets indésirables invalidants habituellement associés aux médicaments immunosuppresseurs.

 

L’Adacolumn® est approuvé au Japon et dans l’Union Européenne depuis 1999 et en Chine depuis 2011.

L’Adacolumn® est un appareil médical destiné au traitement par aphérèse leucocytaire, indiqué pour traiter la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Behçet, le lupus érythémateux systémique et le psoriasis pustuleux.

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