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GMA bei chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (CED)

Begründung der Durchführung einer Granulozyten-Monozyten-Apherese (GMA) bei der Behandlung der CED

Bei jeder immunvermittelten Erkrankung gibt es einen ersten wesentlichen Schritt, der die Grundlage für das Stattfinden eines Entzündungsgeschehens in den betroffenen Organen und Geweben darstellt: die Rekrutierung von Entzündungszellen aus dem Blut.

Diese Entzündungszellen geben eine Vielzahl von Substanzen ab, die einerseits weitere Entzündungszellen rekrutieren und andererseits krankheitstypische Gewebeschäden verursachen. 

Die Behandlung immunvermittelter Erkrankungen basierte anfangs auf der Gabe von nicht-selektiven Kortikosteroiden und Immunsuppressiva. Diese Substanzen wirken auf mehreren Ebenen, sodass häufig Nebenwirkungen auftraten.

In den letzten zwei Jahrzehnten wurden jedoch immer häufiger weitaus selektivere Therapien eingesetzt, deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungsprofil besser einschätzbar waren.

Die Rolle von Granulozyten und Monozyten bei CED

Die wichtigsten Entzündungszellen, die an der Pathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) beteiligt sind, sind neben Lymphozyten und Monozyten vor allem neutrophile Granulozyten, die zu den weißen Blutkörperchen (Leukozyten) zählen.

Neutrophile werden aktiv aus dem Blut in die Darmschleimhaut rekrutiert und verursachen durch Degranulation und Freisetzung verschiedener Proteinasen und Chemokine die für diese Erkrankung charakteristischen Läsionen.

In mehreren Studien wurde eine starke Korrelation zwischen dem Vorhandensein von Neutrophilen in der Magendarmwand von Patienten mit CED und dem Risiko eines klinischen Rezidivs (eines Erkrankungsschubs) oder von Kolonkrebs gezeigt, was die zentrale Rolle dieser Zellen bei diesen Erkrankungen unterstreicht.

Die Relevanz des Vorhandenseins von Neutrophilen in der Darmschleimhaut von Patienten mit CED zeigt sich auch daran, dass die Bestimmung von Calprotectin im Stuhl prognostischen Aufschluss über das Auftreten eines Rezidivs gibt oder die Diagnose einer aktiven Erkrankung zulässt, selbst dann, wenn keine Symptome vorliegen. Calprotectin ist das Hauptprotein im Zytoplasma von Neutrophilen und in den Fäzes nachweisbar, solange die Schleimhaut des Darmtrakts von Neutrophilen infiltriert ist. Seine physikalisch-chemischen Eigenschaften und Resistenz gegenüber dem Abbau durch Kolonbakterien machen dieses Protein zu einem zuverlässigen und dem häufigsten herangezogenen Parameter in der klinischen Praxis zur Behandlung und Einstufung von Patienten mit CED, insbesondere solchen mit Colitis ulcerosa (CU).

Granulozyten-Monozyten-Apherese (GMA): Adacolumn®

Die spezifische Wirkungsweise der Granulozyten-Monozyten-Apherese (GMA) beruht auf der Verhinderung der Einwanderung von neutrophilen Granulozyten (Neutrophilen) und aktivierten Monozyten in die Magendarmwand (1). Adacolumn® Zellulose-Acetat-Perlen können nachweislich sowohl zirkulierende Immunkomplexe und IgGs adsorbieren als auch bestimmte Komplementfragmente (insbesondere C3a und C5a) aktivieren. Dies ermöglicht die selektive Adsorption von Granulozyten (über Fc-Rezeptoren) und Monozyten (über Komplementrezeptoren) in dem System. Zusätzlich zu diesem „mechanischen Effekt“ wurde festgestellt, dass Zellulose-Perlen bei Neutrophilen Apoptose (die bei CU reduziert ist) induzieren können.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Zellulose-Perlen und das Vorhandensein von Apoptosekörpern von Neutrophilen auch die Synthese von entzündungshemmenden Zytokinen (IL-10, IL-1Ra, HGF) erhöhen und proinflammatorische Zytokine (TNF-α, IL- 6, IL-8, IL-1β) (2) reduzieren. Diese „Entnahme“ aktivierter Neutrophilen und Monozyten aus dem Blut hat jedoch keine Verringerung der Gesamtzahl dieser Zellen im Blut zur Folge, da sie durch unreife oder inaktive Leukozyten aus dem Knochenmark ersetzt werden.

Dies würde erklären, warum die Durchführung einer GMA anders als bei den meisten Immunsuppressiva nicht mit einem erhöhten Infektions- oder Tumorrisiko einhergeht (1).

1.- Hanai H1, Takeda Y, Eberhardson M, Gruber R, Saniabadi AR, Winqvist O, Lofberg R. The mode of actions of the Adacolumn therapeutic leucocytapheresis in patients with inflammatory bowel disease: a concise review, Clin Exp Immunol. 2011 Jan;163(1):50-8.DOI: 10.1111/j.1365-2249.2010.04279.x.

2.- Saniabadi AR1, Hanai H, Takeuchi K, Umemura K, Nakashima M, Adachi T, Shima C, Bjarnason I, Lofberg R. Adacolumn, an adsorptive carrier based granulocyte and monocyte apheresis device for the treatment of inflammatory and refractory diseases associated with leukocytes. Ther Apher Dial. 2003 Feb;7(1):48-59. DOI: 10.1046/j.1526-0968.2003.00012.x

ALLGEMEINE ZUSAMMENFASSUNG

Funktionsweise der GMA (1)

  • Aktivierung von Komplementfragmenten (C3a, C5a).
  • Adsorption von IgG und Immunkomplexen aus dem Blutkreislauf durch Zellulose-Acetat-Perlen.
  • Adsorption von Granulozyten und Monozyten über (1) Fc-Rezeptoren (IgC und IC) und (2) Bindungsstellen von Leukozyten-Komplementrezeptoren (auf Lymphozyten nicht vorhanden).
  • Reduzierung aktivierter Neutrophilen und Monozyten.
  • ACs interagieren mit regulatorischen B-Zellen und produzieren IL-10 und ausgereifte regulatorische B-Zellen.
  • Rückleitung von Stoffen, die von adsorbierten Zellen freigesetzt werden: IL-1Ra (Hemmung des Entzündungsgeschehens im Darm) und HGF (Regeneration des Schleimhautepithels).
  • Erzeugung apoptotischer Zellen (ACs), hauptsächlich Neutrophile, > 40 % werden wieder in den Blutkreislauf der Patienten zurückgeführt.

Zusammenfassend hat die

GMA folgende Wirkung (1):

• Reduzierung aktivierter Neutrophilen und Monozyten
• Erhöhung entzündungshemmender Zytokine
• Reduzierung entzündungsfördernder Zytokine

Dabei wird keine Immunsuppression induziert, daher zeichnet sich die GMA durch eine therapeutische Wirkung ohne die üblicherweise mit Immunsuppressiva verbundenen, schweren Nebenwirkungen aus.

 

Die Adacolumn® ist in Japan und der Europäischen Union seit 1999 und in China seit 2011 zugelassen.

Die Adacolumn® ist ein Medizinprodukt der Klasse IIb zur Durchführung einer selektiven Leukozytenapherese zur therapeutischen Entfernung von Granulozyten und Monozyten/Makrophagen aus dem peripheren Blut.

Die Adacolumn® ist für die folgenden Indikationen zugelassen:

  • Einleitung einer Remission bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (aktive Colitis ulcerosa und aktiver Morbus Crohn).
  • Unterdrückung subjektiver und objektiver Symptome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Entzündungsphase, wenn diese gegen die Standardbehandlung resistent sind.
  • Behandlung von Patienten mit okulärem Morbus Behçet.
  • Behandlung von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE).
  • Verbesserung der klinischen Symptome bei Patienten mit Psoriasis pustulosa (PP).
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